Cuando se usa el método Application_PreRequestHandlerExecute para validar la entrada no permitida a una pagina probablemente se tiene que usar la siguente linea de codigo:

Dim p As Page = DirectCast(hc.CurrentHandler, Page)

Sin embargo esta linea por si sola puede causar un problema de compatibilidad con ajax,
para es caso es recomendable verificar siempre que el CurrentHandler sera una Page, así:

If TypeOf hc.CurrentHandler Is Page Then ...

Despues de esta validación las operaciones con Ajax funcionaran nuevamente.